El Centro Universitario de Paysandú (CUP) cuenta con una sede central, constituida por dos edificios: el antiguo Ateneo de Paysandú (declarado monumento histórico) y, la residencia lindera. En 2003 el local del Circolo Napolitano fue cedido en usufructo por la Intendencia de Paysandú para desarrollar las actividades que brinda en el medio la Escuela Nacional de Bellas Artes.

La Región de influencia del Centro incluye los departamentos de Paysandú, Río Negro y Soriano, así como parte del Litoral argentino, habiendo integrado ciudades como Colón y Concepción del Uruguay que cuenta con vasta tradición universitaria, conjugándose la realidad urbana y rural.

El CUP fue fundado en 1969 como Casa de la Universidad por iniciativa de egresados locales y docentes de la Estación Experimental “Mario A. Cassinoni” (EEMAC). Se creó como centro de extensión con el cometido principal de difundir al medio actividades culturales y acercar la Universidad a una población del interior.

En 1979 comienza a funcionar la Escuela de Tecnología Médica con fuerte participación de docentes de Montevideo. En la actualidad la Escuela dicta en Paysandú 11 carreras, de las cuales Salud Ocupacional se dicta en Paysandú de forma exclusiva, además se ha concretado el desarrollo de masa crítica local contando con un porcentaje significativo de docentes radicados.

En 1987 comienza en la EEMAC una experiencia piloto de formación en medicina veterinaria y en 1989 se inicia, en conjunto con la Universidad de Entre Ríos, la Escuela Binacional de Obstetricia, única experiencia binacional de América Latina. En 1990 Facultad de Medicina descentraliza el Ciclo Clínico Patológico y en 1997 Facultad de Derecho instala un Consultorio Jurídico.

A partir del año 2000 se concreta una etapa de consolidación de acciones universitarias por lo que los nuevos servicios que se radican en la zona (Psicología, Odontología, Trabajo Social) con un criterio articulador de funciones de docencia y extensión.

En 2002, comienzan a dictarse cursos de la Escuela Nacional de Bellas Artes en las disciplinas de Fotografía, Escultura y Cerámica y Dibujo y Pintura, con gran receptividad de la comunidad sanducera.

En el 2006 al tomar impulso la política de vinculación con Administración Nacional de Educación Pública (ANEP) se abren dos opciones de formación en conjunto con el Consejo de Educación Técnico Profesional (CETP), Tecnólogo Mecánico y Tecnólogo Químico. Coincidentemente se abrieron las carreras de Bibliotecología y Archivología.

A su vez se incorpora a la Universidad el Instituto de Educación Física que dicta la carrera completa de Licenciado en Educación Física, Deporte y Recreación.

En 2009 se suma la Escuela de Nutrición y Dietética con pasantías curriculares y la carrera completa de Tecnólogo Informático que dictan en conjunto la Facultad de Ingeniería y el CETP con el apoyo de la Intendencia de Paysandú a través de su proyecto Paysandú Innova en cuyas instalaciones se desarrollan los cursos.

Además anualmente se dictan un promedio de diez cursos de educación permanente con contrapartida de instituciones del medio y dirigido a diversos públicos tanto egresados universitarios como otros profesionales.